สารต้านจุลชีพ

    สารต้านจุลชีพมีชนิดต่างๆ มากมายทั้งที่ผลิตจากจุลินทรีย์ จากการสังเคราะห์และสารกึ่งสังเคราะห์ สารต้านจุลชีพจึงมีชนิดที่มีขอบข่ายการออกฤทธิ์ต่างๆนานา กล่าวคือ มีชนิดออกฤทธิ์ขอบข่ายกว้างและขอบข่ายแคบ ชนิดออกฤทธิ์เฉพาะยับยั้งการเจริญเติบโตของเชื้อ (Bacteriostatic effect) เช่น Chloramphenicol, Tetracycline และฆ่าทำลายแบคทีเรีย (Bactericidal effect) เช่น Penicillin, Colistin, Streptomycin

สารต้านจุลชีพมีการแบ่งได้หลายแบบ ที่สำคัญคือ การแบ่งตามกลไกการออกฤทธิ์ ซึ่งแบ่งได้เป็น

  1. ยับยั้งการสร้างผนังเซลล์
  2. รบกวนหน้าที่ของเยื่อหุ้มเซลล์
  3. ยับยั้งการสังเคราะห์ กรดนิวคลีอิค
  4. ยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีน
  5. รบกวนกระบวนการเมตาบอลิสม

1.ยับยั้งการสร้างผนังเซลล์ แบคทีเรียมีผนังเซลล์เป็นส่วนนอกสุดของเซลล์ เป็นชั้นที่แข็งแรงคงทนเพื่อทำหน้าที่ป้องกันสิ่งที่อยู่ภายในเซลล์ ยาที่มีกลไกยับยั้งการสร้างผนังเซลล์ ส่วนใหญ่เป็นพวกที่ยับยั้งการสังเคราะห์ Peptidoglycan ของแบคทีเรีย ยาในกลุ่มนี้ เช่น

1.1 Beta-lactam antibiotics(3) สารต้านจุลชีพกลุ่ม Beta-lactams มีการใช้กันมากในโรงพยาบาล ซึ่งมีการพัฒนาอย่างหลกหลาย คือ

1.1.1 Penicillin

จัดเป็นสารที่มี Beta-lactamsm ring เป็นโครงสร้างพื้นฐาน ออกฤทธิ์โดยห้ามการสร้างผนังเซลล์ โดยจับกับ Penicillin-binding-protein ชนิด 1-3 ทำให้ไม่เกิด Transpeptidation จึงไม่มีการสร้าง Peptidoglycan ทำให้มี autolysis ทำให้เซลล์แตก แบ่งได้เป็นกลุ่มต่างๆคือ

  • Natural penicillins ได้แก่ Penicillin G, Penicillin V ซึ่งยากลุ่มนี้ไม่ทนต่อ Penicillinase แต่จะมีประสิทธิภาพสูงต่อเชื้อแกรมบวกและSpirochete
  • Penicillinase resistant penicillin เช่น Methicillin, Oxacillin ใช้ในแบคทีเรียแกรมบวกที่สร้าง Penicillinase
  • Aminopenicillin ไม่ทนต่อ Penicillinase ได้แก่ Ampicillin และ Amoxicillin ยากลุ่มนี้มีฤทธิ์ต่อเชื้อแบคทีเรียแกรมบวกและแกรมลบบางชนิด
  • Extended spectrum penicillinsใช้ได้ผลกับgram negativeโดยรวมถึง Pseudomonas aeruginosa เช่น Piperacillin

1.1.2 Cepalosporins

    เป็นยาในกลุ่ม Beta-lactam ที่ออกฤทธิ์ไปยับยั้งการสร้างผนังเซลล์ชนิด PBP1-3

ยากลุ่มนี้ทนต่อเอ็นไซม์ Penicillinase ใช้ได้ดีในแบคทีเรียแกรมบวกและแกรมลบ ยาในกลุ่มนี้แบ่งออกเป็น 4 Generations ตามความกว้างในการออกฤทธิ์กับแกรมบวกและแกรมลบและความทนต่อเอนไซม์ Beta-lactamases

  • Frist generation cephalosporins เช่น Cephalothin, Cefazolin ใช้ได้กับแบคทีเรีย

แกรมบวกทรงกลมและแกรมลบบางชนิด เช่น Klebsiella spp., E. coli และ P. mirabilis แต่ไม่ทนต่อเอนไซม์ Cephalosporinase

  • Second generation cephalosporins เช่น Cefuroxime มีประสิทธิภาพดีกว่า Frist generation cephalosporins คือ ทนต่อเอนไซม์ Cephalosporinase ทำให้มีการออกฤทธิ์กับเชื้อแกรมลบเพิ่มขึ้น ส่วน Cefoxitinซึ่งเป็นยาในรุ่น 2 ซึ่งทนต่อExtended spectrum beta-lactamases( ESBLs) เพราะเป็นยากลุ่ม Cephamycins
  • Third generation cephalosporins เช่น Cefpodoxime, Ceftriazone มีประสิทธิภาพดีใช้ได้กับแบคทีเรียแกรมลบและแกรมบวก
  • Fourth generation cephalosporins เช่น Cefepime มีฤทธิ์ครอบคลุมแบคทีเรียแกรมลบกว้างกว่าและทนต่อเอนไซม์ Cephalosporinase ได้ดี

1.1.3 Monobactams

    เช่น Azteronam เป็นยาในกลุ่ม Beta-lactams ที่ออกฤทธิ์ยับยั้งการสร้างผนังเซลล์ของแกรมลบทรงแท่งที่ PBP3 ทำให้เซลล์ยืดยาวและตายในที่สุด โดยยากลุ่มนี้ทนต่อการทำลายด้วย Beta-lactamasesการดื้อยา Aztreonam อาจพบในเชื้อ Klebsiella oxytoca ที่สามารถสร้าง K1 beta-lactamases ไปทำลายยาได้

1.1.4 Carbapenems

    เช่น Imipenem และMeropenem เป็นสารที่มี Beta lactam ring ที่ออกฤทธิ์กว้างโดยยานี้สามารถซึมผ่านผนังเซลล์ส่วนนอกของแบคทีเรียแกรมลบได้ดีและทนต่อเอ็นไซม์ Beta-lactamases รวมทั้ง ESBLs

    นอกจากนี้ยังมีการพัฒนาสารยับยั้งเอ็นไซม์ Beta-lactamases ที่เรียกว่า Beta-lactamases inhibitor เช่น clavulanic acid, sulbactam ซึ่งมีคุณสมบัติคือเป็นสารที่ทนต่อฤทธิ์ของเอนไซม์

Beta-lactamases โดยจะใช้ร่วมกับยาในกลุ่ม Beta lactams เนื่องจากสารนี้มีโครงสร้างคล้ายยาในกลุ่ม Beta-lactams สารนี้จึงไปจับกับเอ็นไซม์ Beta-lactamases ทำให้ยา Beta-lactams ออกฤทธิ์ได้

1.2 Glycopeptide

    เป็นสารพวก Complex glycopeptide ที่มีฤทธิ์ฆ่าแบคทีเรียแกรมบวกเท่านั้น โดยจะไปรวมจับกับ Acyl-D-alanyl-D-alanine อย่างถาวร ทำให้ไม่สามารถสร้างผนังเซลล์ขึ้นใหม่ เช่น Vancomycin, Teicoplanin

2. รบกวนการทำหน้าที่ของเยื่อหุ้มเซลล์

    หน้าที่ของเยื่อหุ้มเซลล์ทั่วไป คือ เป็น Osmotic barrier คือช่วยป้องกันไม่ให้สารต่างๆเข้าหรือออกจากเซลล์ง่ายเกินไป นอกจากนี้มีหน้าที่เกี่ยวข้องกับระบบขนส่งเพื่อเลือกการนำส่งสารเข้าหรือออกจากเซลล์ ยาที่รบกวนการสร้างเยื่อหุ้มเซลล์คือ ยากลุ่ม Tryrocidins (เช่น Tryrocidin A), กลุ่ม Gramicidins (เช่น Gramicindins), กลุ่ม Polymyxin (เช่น Polymyxin)

    Polymyxins เป็นสารพวก Decapeptides ยาไปจับตรงส่วนนอกของเมมเบรน และปลายอีกข้างจะแทรกเข้าไปในชั้นเมมเบรนทำให้สารต่างๆรั่วออกจากเซลล์จึงฆ่าเชื้อได้

3. ยับยั้งการสังเคราะห์กรดนิวคลีอิค

1) Quinolones หรือ Fluroquinolones ออกฤทธิ์ยับยั้งการทำงานของ DNA gyrase และ Topoisomerase II ทำให้ไม่เกิด DNA replication แบคทีเรียจึงตาย เช่น Ciprofloxacin

2) Rifampin สามารถจับ subunit ของ RNA polymerase จึงฆ่าเชื้อได้ทั้งแกรมบวกและแกรมลบ เช่น Rifampicin

4. ยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีน

1) Chloramphenicol เป็นยาที่มีผลต่อเชื้อแบคทีเรียแกรมบวกและแกรมลบ โดยจะไปจับที่ L-16 บน 50S ribosome ทำให้ไม่มีการสร้าง Peptide bond จึงยับยั้งการเจริญของเชื้อ

2) Tetracycline โดยจับที่ S4 และ S8 ของ 30S Subunit ของไรโบโซมทำให้ไม่มีการสร้างโปรตีนจึงยับยั้งการเจริญของเชื้อ

3) Aminoglycosides เช่น Gentamicin และ Amikacin ออกฤทธิ์ ที่ 30S บนไรโบโซม ทำให้ไม่สังเคราะห์โปรตีน แบคทีเรียจึงถูกฆ่าโดยขณะนี้ Amikacin เป็นยาที่ออกฤทธิ์กว้างสุดในยากลุ่มนี้

4) Macrolides เช่น Erythromycin มีโครงสร้างเป็นวงขนาดใหญ่ที่ออกฤทธิ์ต้านเชื้อโดยไปจับกับ L-15 ของ 23S RNA บน 50S Subunit ของไรโบโซมทำให้ไม่มีการสร้างโปรตีนแต่เป็นการยับยั้งไม่ถาวร

5) Lincosamindes เช่น Lincomycin และ Clindamycin ไปจับที่ 50S ribosome ทำให้ไม่มีการสร้าง Peptide bond จึงยับยั้งการเจริญของเชื้อ

6) Fusidic acid ไปยับยั้งการเจริญของเชื้อแบคทีเรียแกรมบวกและแกรมลบบางตัวโดยยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีน

5. รบกวนเมตาบอลิซึม

    ยาต้านจุลชีพที่ออกฤทธิ์แบบนี้ส่วนใหญ่ มีลักษณะโครงสร้างคล้ายสารที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการเมตาบอลิสม จึงแย่งจับเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องได้ และการยับยั้งของยาลักษณะนี้พบว่าสามารถฟื้นกลับสู่สภาพเดิมเมื่อปริมาณยาลดลง หรือยาหมดฤทธิ์ หรือมี Substrate ที่เอนไซม์ไปแย่งกันจับมากกว่าปกติ

  • Sulfonamides โดยยาแย่งจับ Dihydrofolic acid synthetase ทำให้แบคทีเรียไม่มี Folic acid ที่ต้องนำไปใช้สร้าง DNA
  • Trimethoprim( TMP) เป็นตัวยับยั้ง Dihydrofolic acid synthetase เช่นเดียวกับ sulfonamide และยับยั้งการเปลี่ยน Dihydrofolic acid เป็น Tetrahydrofolic acid ซึ่ง Sulfamethoxazole/Trimethoprim เมื่อใช้ร่วมกันจะสามารถฆ่าแบคทีเรียได้
  • Para-aminosalicylic acid ( PAS) ใช้รักษาวัณโรค
  • Dapsone ใช้รักษาโรคเรื้อน

 
%d bloggers like this: